2000年之後，史玉柱的故事繼續波瀾壯闊。他自稱是一個“著名的失敗者”。在上海及江浙等地，他組建健特生物科技公司，帶領巨人集團的原班人馬重新創業，“腦白金”保健品暢銷全國。2001年1月，史玉柱通過珠海士安公司收購巨人大廈樓花還債，引發“還債新聞”；同年年底，他當選“2001年度CCTV中國經濟年度人物”。2002年初，史玉柱推出維生素產品“黃金搭檔”，並於1年之後，將黃金搭檔生物科技公司75％的股權以12.4億元人民幣的價格出售給段永基領導的四通電子，史玉柱出任四通控股CEO。2002年和2003年期間，上海健特生物科技公司先後成為華夏銀行和民生銀行的股東。2004年11月，史玉柱成立征途公司，進入網絡遊戲產業。2006年10月，他宣稱《征途》遊戲單月贏利達到850萬美元，排名網易之後列行業第2名。2007年11月，巨9９lｉb?一次正式回歸。此外，史玉柱還與五糧液集團合作開發保健酒，與華誼兄弟合作投資3D電影。史玉柱的經營風格至今仍飽受爭議，不過在投資戰略上他卻已變得非常的謹慎。他常常提及步步高創辦人段永平告訴他的一句話：“做企業就如同高台跳水，動作越少越安全。”2以致最後出了問題的。”